Berichten

onderzoeker Francesco Ciompi. Ciompi werkt aan de Diagnostic Image Analysis Group van het Radboudumc

Kunstmatige intelligentie en digitale pathologie in het Radboudumc

[Dit artikel verscheen eerder op SmartHealth.nl]

Software is inmiddels beter in het herkennen van weefselbeelden dan een ervaren patholoog, zegt onderzoeker Francesco Ciompi. Ciompi werkt aan de Diagnostic Image Analysis Group van het Radboudumc, en houdt zich bezig met onderzoek naar digitale pathologie en AI-systemen.

In het laboratorium van de onderzoeksgroep van het Radboudumc wordt weefsel onderzocht, voornamelijk van tumoren. Tumoren en biopten worden in dunne plakjes gesneden, gekleurd met chemicaliën en op een zogeheten coupe geplaatst. Die coupe wordt vervolgens gescand. Zo wordt een digitaal pathologie-beeld gecreëerd.

Het digitaliseren van pathologie-beelden is relatief nieuw. Decennia werden cellen door een microscoop met het getrainde oog van de patholoog bekeken. Door het digitaliseren van weefsel kunnen pathologen en onderzoekers de kracht van computers inzetten om deze beelden te analyseren. “We gebruiken deze digitale pathologie voor het opsporen van kanker, de segmentatie van kankergebieden en cellen, en het bestuderen van relaties tussen kankercellen en andere cellen”, aldus Ciompi.

Hulp van AI

De onderzoeker is enorm enthousiast over de mogelijkheden die kunstmatige intelligentie – en specifiek deep learning – biedt voor medische beelden. “Neem onderzoek naar lymfeklieren als voorbeeld. Bij borstkanker is het mogelijk dat kankercellen zijn uitgezaaid naar de lymfeklieren. In het ziekenhuislab moeten ruim tien of zelfs twintig coupes van die lymfeklieren onderzocht worden op de aanwezigheid van tumorcellen. Een tijdrovend proces, dat minutieus moet worden uitgevoerd.

Ciompi werkt met collega’s aan een computeralgoritme dat zelfstandig een diagnose kan stellen op basis van aangeleverde pathologiebeelden. Dat algoritme kan deze coupes analyseren en vergelijken met duizenden andere beelden van lymfeklieren, op zoek naar afwijkingen. “Techniek kan pathologen helpen om sneller en beter diagnoses te stellen.”

digitale_pathologie kunstmatige intelligentie AI

Ook bij het analyseren en kwantificeren van radiologie-beelden heeft AI grote potentie. Ciompi werkte ook mee aan een kunstmatige intelligent systeem om CT-scans te analyseren bij kankeronderzoek. “Longkanker wordt vaak pas in een late fase ontdekt. Door het analyseren van CT-scans – met hulp van kunstmatige intelligentie – kunnen we afwijkingen in een eerdere fase opsporen.”

Van maanden naar dagen

De van oorsprong Italiaanse Francesco Ciompi kwam in 2013 naar Nederland om als postdoc onderzoeker te werken. Hij heeft in de afgelopen tien jaar het gebied van kunstmatige intelligentie – of AI, artificial intelligence – enorm zien veranderen. “Toen ik startte met mijn onderzoek, duurde het maanden om zogeheten deep learning computermodellen te trainen. Nu is dat een kwestie van dagen of zelfs uren geworden.”

Dankzij de toename van de hoeveelheid data en sprongen op het gebied van computerkracht en graphics processing units, ofwel GPU’s – een grafische processor die nodig is om beelden te analyseren – heeft het vakgebied een enorme boost gehad, vertelt hij. “Met meer data en meer rekenkracht kunnen we nu ook modellen maken die tien jaar geleden niet bestonden. Met deep learning technologie leert een computer patronen herkennen op basis van een groot aantal voorbeelden, zoals pathologie- of radiologiebeelden. Hoe meer lagen we aan een deep learning model toevoegen, hoe meer een model kan leren over de data die je aanlevert.”

Begin 2017 publiceerden onderzoekers van de Amerikaanse Stanford Universiteit in Nature hun bevindingen waarbij een neuraal netwerk een dataset van 129.450 klinische afbeeldingen van huidaandoeningen gebruikte, om melanomen en kwaadaardige tumoren te onderscheiden. Het AI-systeem scoorde even goed als menselijke dermatologen, aldus de Stanford-onderzoekers.

Drie onderzoeksgroepen

In Nederland richten drie grote onderzoeksgroepen in Rotterdam, Utrecht en Nijmegen zich op het toepassen van machine learning voor medische beeldverwerking. Tientallen promovendi, artsen en data scientists werken bij het ErasmusMC, Radboudumc en UMC Utrecht aan algoritmes, en daarmee scoort Nederland op wereldschaal in de top-3 wanneer het om publicaties op dit gebied gaat.

Bij het Radboudumc werd twee keer een internationale competitie georganiseerd waar ruim twintig onderzoeksgroepen uit de hele wereld aan mee deden. Het doel: een computeralgoritme maken dat zelfstandig een diagnose kan stellen op basis van aangeleverde pathologiebeelden. Het beste algoritme kon net zo goed uitzaaiingen vinden als de patholoog die zonder tijdsdruk werkte, aldus Ciompi, en het algoritme overtrof daarmee de pathologen die de preparaten beoordeelden in een realistische werksituatie.

Patiëntenzorg

Maar dat betekent niet direct dat dit computeralgoritme in de patiëntenzorg bij het Radboudumc gebruikt wordt. “We zijn nu bezig met een pilot met de afdeling pathologie, om dit computeralgoritme in te zetten in de kliniek. We onderzoeken hoeveel tijd het kost om het algoritme beelden te laten analyseren, wat de beoordeling van het weefsel is volgens het systeem, en vergelijken dit met de beoordeling van de patholoog en de tijd die de reguliere zorg kost.”

De Diagnostic Image Analysis Group van het Radboudumc houdt zich bezig met onderzoek, niet met het vermarkten van de ontwikkelde computeralgoritmes. Daarvoor ontstaan spin-offs, bedrijven die technologie of kennis vanuit de academie naar het bedrijfsleven brengen. Twee spin-offs van het Radboudumc zijn Thirona en ScreenPoint, ScreenPoint haalde onlangs een investering van ruim 4 miljoen euro op – met behulp van Siemens – om zijn kunstmatig intelligente systeem gericht op mammografie-beelden verder te ontwikkelen.

En wat zegt Ciompi tegen collega’s die bang zijn dat hun baan overbodig wordt als een algoritme het overneemt? “Ik zie kunstmatige intelligentie en algoritmes als systemen die de arts of patholoog kunnen assisteren, met uitkomsten die objectief en reproduceerbaar moeten zijn. Daar werken we hard aan.”

“Besef ook dat algoritme worden beperkt door wat wij een computersysteem leren. Een computeralgoritme kan niet beredeneren zoals wij mensen dat doen, en kent geen menselijke creativiteit.”

Professor dr. Maartje Schermer, bijzonder hoogleraar Filosofie van de geneeskunde (ErasmusMC)

Welke artseneed is er voor kunstmatig intelligente dokters?

[Dit artikel verscheen eerder op SmartHealth.nl]

Wanneer je op de spoedpost arriveert met een gebroken bot dat zichtbaar uit een gapende wond steekt, dan ben je beter af met een ervaren trauma-arts dan met kunstmatige intelligente software. Maar voor een groot aantal minder acute medische toepassingen blijken digitale dokters nuttig te zijn, en in sommige gevallen zelfs beter te presteren dan mensen. Die razendsnelle opkomst van zogeheten artificial intelligence (AI) wekt beloften, maar roept ook veel vragen op, zegt prof. Maartje Schermer.

Het Centrum voor Ethiek en Gezondheid (CEG) publiceerde afgelopen week een zogeheten signalement dat probeert de ethische aspecten van computersoftware die medische taken uitvoert in kaart te brengen. In de publicatie Digitale dokters, een ethische verkenning van medische expertsystemen wordt in eerste paragraaf wordt direct de toon gezet: “De verwachtingen van medische expertsystemen zijn groots, maar vooralsnog worden die verwachtingen niet waargemaakt.”

“Die hooggestemde verwachtingen zijn een algemeen beeld bij technologische ontwikkelingen”, zegt professor dr. Maartje Schermer. Zij is bijzonder hoogleraar Filosofie van de geneeskunde (ErasmusMC) en voorzitter van de CEG-commissie die verantwoordelijk is voor de uitgave. Het in het signalement geconstateerde verschil tussen verwachtingen en werkelijkheid is een subjectief oordeel, dat niet op uitgebreid wetenschappelijk onderzoek is gebaseerd, erkent Schermer desgevraagd. Het geeft volgens haar wel aan dat ook op andere plaatsen waarschuwende woorden te horen zijn over onrealistische verwachtingen dat de computer op korte termijn de dokter kan vervangen.

Medisch expertsysteem?

Waar hebben de auteurs het over? Medische expertsystemen zijn gebaseerd op kunstmatige intelligentie die artsen of andere zorgverleners kunnen assisteren bij bijvoorbeeld bij triage (indeling van patiënten naar ernst van een ziektebeeld) of bij het opstellen van een prognose, diagnose, medicatieplan of behandelvoorstel.

Volgens het CEG zijn er twee smaken te onderscheiden in medische expertsystemen: software met ingebouwde regelgebaseerde (rule-based) redeneermechanismen, en software die zelflerend te werk gaat, op basis van machine learning of het meer geavanceerde deep learning. Regelgebaseerde medische systemen bestaan al een aantal decennia, en worden geprogrammeerd met behandeladviezen en medische richtlijnen als basis. Een voorbeeld is Oncoguide, ontwikkeld door het Integraal kankercentrum Nederland (IKNL). Dit systeem genereert via ‘beslisbomen’ patiëntspecifieke behandeladviezen, op basis van (ziekte)gegevens van de patiënt uit het elektronisch patiëntendossier en Nederlandse oncologische richtlijnen. Verandert de richtlijn, dan verandert het systeem ook.

Dit kunnen ook relatief simpele regelgebaseerde systemen zijn, zoals een geautomatiseerde waarschuwing in een EPD als er een gevaarlijke interactie dreigt tussen twee voorgeschreven medicijnen. Daar tegenover zet het CEG een zelflerend systeem, dat niet door mensen wordt voorgeprogrammeerd zoals een regelgebaseerd systeem. Een zelflerend systeem ‘leert’ en neemt beslissingen op basis van patronen in de beschikbare data.

Trainen met data

Maar die data vormt tegelijkertijd een belemmering, aangezien ‘zelflerende’ expertsystemen gevoed moeten worden met (trainings)data. Een oncologische expertsysteem kan bijvoorbeeld getraind wordt met data uit een elektronisch patiëntendossier en aanvullende patiëntinformatie, zoals DNA- of genetisch onderzoek. Maar die data zouden wel eens minder representatief kunnen zijn voor andere (minder complexe) patiënten, buiten de context van een gespecialiseerd ziekenhuis, suggereren de auteurs.

Zeker bij gegevens die niet uit randomised controlled trials verkregen worden, kan vertekening niet worden uitgesloten. Dat probleem speelt met name voor zelflerende systemen, omdat bij die systemen niet duidelijk is welke gegevens zijn gebruikt, concludeert het signalement. “Zelflerende systemen kunnen weliswaar ‘grote hoeveelheden data’ verwerken maar daarvoor moeten ontwikkelaars wel toegang hebben tot die data, en die toegang is natuurlijk nooit volledig”, stellen de auteurs. En zelfs als dat wel zo is, wie bepaalt welke gegevens wel en niet beschikbaar worden gesteld voor het systeem? Wat volgens het signalement zeker niet bijdraagt aan de discussie is weinig openheid die bedrijven als DeepMind en IBM geven in de werking van hun technologie.

Ethische vragen

Maartje Schermer benadrukt dat het CEG niet vindt dat we pas op de plaats moeten maken met de ontwikkeling van deze technologie, voorzover een klein land als Nederland dat al zou kunnen. “Bij de invoering van deze technologie zijn allerlei partijen betrokken die een belang kunnen hebben dat niet hetzelfde hoeft te zijn als dat van de patiënt of consument. Wij vinden het belangrijk dat we voor de klakkeloze invoering ervan aandacht vragen voor mogelijke bijeffecten of nadelige gevolgen.

Schermer vindt het belangrijk dat gebruikers inzicht hebben in de manier waarop zo’n systeem tot een diagnose of behandelvoorstel komt. “Je moet immers kunnen beoordelen of een behandelvoorstel van een expertsysteem medisch en ethisch te verdedigen is.”

Quantib software voor hersenonderzoek

Het signalement besteedt daarnaast aandacht aan de veranderde rol van de arts bij het gebruik van expertsystemen. Hoe staat het met hun professionele verantwoordelijkheid wanneer ze een waarschuwing of advies van een systeem niet opvolgen, bijvoorbeeld omdat ze het in een bepaalde situatie niet toepasbaar vinden? Schermer: “Een andere interessante vraag is of het wel ethisch is om expertsystemen niet te gebruiken wanneer die voor bepaalde taken aantoonbaar beter presteren dan menselijke artsen.”

De inzet van expertsystemen zal van invloed zijn op de relatie tussen de arts en de patiënt, verwachten de auteurs: “Als expertsystemen een grotere rol zullen spelen bij het identificeren van behandelopties, dan rijst de vraag hoe ze zich zullen verhouden tot de afwegingen van de individuele patiënt, en zijn wens om de eigen regie te voeren.” Volgens Schermer geldt ook hier dat arts en patiënt te allen tijde inzicht moeten hebben in de manier waarop prognoses of adviezen tot stand komen en wat de doelen zijn, bijvoorbeeld langer leven of een hogere kwaliteit van leven.

“Vragen in ieder geval benoemen”

Het signalement eindigt met vragen rond privacy en aansprakelijkheid, zoals deze: “Als artsen en patiënten in de toekomst meer taken delegeren aan expertsystemen, en er meer ‘automatisch’ op vertrouwen, moeten de ontwikkelaars van expertsystemen dan niet ten minste deels verantwoordelijk gesteld kunnen worden voor fouten?”

Schermer geeft volmondig toe dat de signalement meer vragen oproept dan dat de publicatie antwoorden biedt (ook al is een hoofdstuk met adviezen opgenomen). “In deze fase van deze veelbelovende technologie is het vooral belangrijk om ethische vragen en overwegingen te signaleren die door andere belanghebbenden, zoals de software-industrie, niet vanzelf aan de orde worden gesteld. Dat geldt ook voor de veranderende relatie tussen artsen en hun patiënten. Het is belangrijk dat die vragen in ieder geval benoemd worden.”

Arthur Post Uiterweer, CEO van Quantib

AI-belofte Quantib wil wereld veroveren

[Dit artikel verscheen eerder op SmartHealth.nl]

Arthur Post Uiterweer is sinds begin dit jaar CEO van het Rotterdamse Quantib. Het bedrijf, dat eind vorig jaar een kapitaalinjectie van 4,5 miljoen ontving van durfinvesteerders, is opgericht in 2012. Het bedrijf is zes jaar geleden begonnen als spin-off van het Erasmus MC. Dat ziekenhuis heeft een vakgroep Biomedical Imaging Group Rotterdam (BIGR) onder leiding van Prof. Dr. Wiro Niessen.

Post Uiterweer legt uit dat die vakgroep al heel lang veelbelovende algoritmes ontwikkelde om bijvoorbeeld sneller meer informatie uit hersenscans te kunnen halen. “Maar de commerciële ontwikkeling van dit soort technieken is geen kerntaak van een onderzoeksinstelling, en veel promotieonderzoeken verdwenen in een la zonder dat ze ten goede kwamen aan patiënten.” Quantib is opgezet om die technologie wél naar de kliniek te brengen, en de toepassingen te laten voldoen aan richtlijnen als die van de FDA in de Verenigde Staten en CE in Europa. Dat zijn langdurige trajecten.”

Deep learning: the place to be

Post Uiterweer, die vorig jaar bij Quantib aanvankelijk was aangetrokken als commercial director, studeerde bioscience in Cambridge en maakte daarna snel carrière bij The Boston Consulting Group en de gezondheidsdivisie van Philips. Volgens hem is machine learning, het vakgebied waarin de data scientists en software engineers van Quantib werken, dé plek waar je nu wil zijn wanneer het om medische beelden (zoals MRI-scans) gaat. “De scanners van Philips, Siemens of GE gaan steeds meer op elkaar lijken, de software is cruciaal voor het onderscheid tussen concurrenten.”  

Quantib: data scientists en deep learning specialisten

Quantib’s huidige producten zijn gericht op hersenziekten. Enerzijds omdat neurologische ziekten veel mensen treffen, een belangrijke doodsoorzaak zijn en tot hoge kosten in het zorgsysteem leidden. Anderzijds omdat Erasmus MC een zeer sterk neuroradiologie team heeft. Innovatie op dit gebied kan dus ten goede komen aan veel patiënten, zegt Post Uiterweer. Het Quantib-product Brain kreeg in 2016 in de Verenigde Staten goedkeuring van de FDA. QuantibBrain helpt artsen en onderzoekers bij het detecteren en volgen van neurologische aandoeningen, zoals Parkinson, MS en Alzheimer. Artsen en onderzoekers kunnen dankzij de beeldanalyse-software van Quantib beter en ook sneller diagnoses stellen. Nu worden medische beelden meestal uitsluitend met het menselijke oog beoordeeld en vergeleken, doorgaans door de radioloog.

Algoritmes voor hersenen

Quantib zoekt in medische beelden naar zogeheten biomarkers: kenmerken die de radioloog en neuroloog helpen bij het diagnostiseren van een ziekte en het monitoren van de progressie daarvan. De diagnose van een ziekte als dementie is meestal een lang traject, waarin meerdere onderzoeken plaatsvinden door verschillende disciplines. Die metingen vormen, samen met de beelden van de scan, de basis voor de diagnose van een bepaald type dementie. Het duurt, zegt Post Uiterweer, vaak meerdere jaren om die diagnose definitief vast te stellen, vooral omdat de ziekte zich langzaam ontwikkelt. Een kenmerk van dementie is dat de hersenen van patiënten meer krimpen dan die van gezonde mensen.

De Quantib software voor hersenonderzoek

Quantib heeft norm grafieken ontwikkeld op basis van een grote populatie gezonde Nederlandse vrijwilligers, die al tientallen jaren worden gevolgd met regelmatige scans. De eerste scan van een patiënt met de verdenking van dementie kan worden vergeleken met de data van tientallen jaren researchnorm grafieken om te kijken of er sprake is van meer dan normale krimp. Dat is een belangrijke indicator voor de diagnose die de neuroloog stelt. Het gaat daarbij om slechts enkele millimeters afname per jaar.

De machine learning algoritmen die Quantib-onderzoekers ontwikkelden kunnen op basis van 3D beelden die verschillende gebieden van de hersenen ‘herkennen’ en per gebied de volumes berekenen. Dat is voor radiologen een tijdrovende bezigheid. Met dit gereedschap kan een correcte diagnose sneller worden gesteld, en een passende behandeling eerder worden ingezet.

Quantib wil zich met de nieuwe investering ook gaan richten op andere ziekten. Post Uiterweer zegt dat de algoritmen die Quantib ontwikkelt ook bruikbaar zijn om te zoeken naar biomarkers of data-patronen in scans van prostaat, lever en andere organen of botstructuren zoals heupen en knieën. De meest voor de hand liggende toepassing is het automatisch detecteren op basis van reeds bekende markers of patronen in radiologie beelden, als hulp voor de radioloog. Het wordt echter nog interessanter als zelflerende systeem nieuwe patronen ontdekken, die verbindingen leggen tussen radiologische beelden en pathologie of genetica.

“Deep learning moet geen black-box zijn”

“Idealiter wil je van een tumor weten welke genetische mutaties eraan ten grondslag liggen omdat dit veel zegt over hoe agressief de tumor is en wat de beste behandeling is. Om genetische mutaties te ontdekken moet je normaal gesproken een stukje tumorweefsel wegnemen om daarvan genetische code te bepalen. Wat we echter nu zien is dat de vorm en structuur van de tumor op MRI beelden vaak al een goede voorspeller is van genetische mutaties die aan de tumor ten grondslag liggen”, aldus Post Uiterweer. Wanneer je een algoritme maar genoeg gevallen laat zien, kan de zelflerende software de scans van patiënten vergelijken op letterlijk tienduizenden kenmerken, en daar de top honderd uit destilleren. Op die manier zal de deep learning software op basis van MRI-beelden steeds vaker kunnen voorspellen wat het resultaat van een biopt gaat zijn. “Het doel is natuurlijk om in bepaalde gevallen biopten te voorkomen en eerder een prognose te geven.”

Gary Kasparov moest het afleggen tegen de supercomputer van IBM

Deep learning systeem AlphaGo versloeg wereldkampioen Go, maar we weten niet precies hoe

Een belangrijke uitdaging die Post Uiterweer ziet voor deep learning-toepassingen is hoe de software aan menselijke specialisten meer inzicht kan geven in de manier waarop bepaalde patronen zijn ‘ontdekt’. Daardoor kunnen artsen volgens hem beter volgen waarom de software met bepaalde adviezen komt.

De CEO vindt dat het gevaarlijk is om blind te varen op de correlaties uit de ‘black box’ van de AI. “Je wilt bijvoorbeeld liefst visualiseren wat de top tien features zijn die tot een bepaalde relatie hebben geleid, op een manier die inzichtelijk is voor de dokter. Wanneer je dat niet transparant doet, dan raak je de kracht van de man-machine interface kwijt.”

Toekomst voor radiologie

Hoewel Post Uiterweer – niet onverwacht – uiterst optimistisch is over de toekomst van AI voor de interpretatie van medische beelden of weefselmonsters, stelt hij vast dat de nu al behaalde indrukwekkende resultaten van deep learning algoritmen nog geen alternatief zijn voor de menselijke radioloog of specialist. “Een radioloog die een röntgenbeeld bekijkt voert misschien wel twintig of dertig taken tegelijk uit, hij zoekt naar verbanden in het licht van de ziektegeschiedenis, de familiehistorie en de toestand van de patiënt, hij kijkt naar een vergroot hart, een klaplong, een longontsteking. Hij vat dat in een conclusie samen: dit zie ik bij de patiënt. Wat machine learning in dit stadium doet is één van die twintig of dertig taken steeds beter uitvoeren. Het is nog niet op het niveau dat de radioloog vervangen wordt, en daar zijn we nog ver van af. De technologie levert tools om het werk van de radioloog te ondersteunen, zodat die zich kan richten op de complexere problemen en randgevallen.

Radiologie data verdubbelt elke twee jaar

Radiologie data verdubbelt elke twee jaar

De CEO wijst er ook op dat de hoeveelheid medische beelden per twee jaar verdubbelt. “De komende twee jaar wordt evenveel medische beeld data gegenereerd als er in de hele medische geschiedenis tot nu toe is gegenereerd. Het aantal radiologen neemt met hooguit tien procent toe. Zonder machine learning tools kunnen radiologen de interpretatie van al die extra data op geen enkele manier aan. De algoritmen zorgen ervoor dat de menselijke radioloog als een moderne centaur – helft menselijk intelligentie, helft machine intelligence – sneller en beter kan werken.”

Nederland

Post Uiterweer concludeert dat Nederland “waanzinnig” goed is op het gebied van het toepassen van machine learning voor medische beeldverwerking. Dat komt volgens hem onder andere omdat er hier drie grote onderzoeksgroepen zijn in Rotterdam, Utrecht en Nijmegen. Op al die plaatsen zitten vijftig of meer data scientists die werken aan algoritmes, en daarmee scoort Nederland op wereldschaal in de top-3 wanneer het om publicaties op dit gebied gaat. “We zijn een topspeler.” Daarmee zou Quantib wereldwijd dus wel eens een paradepaardje van de nieuwe lichting AI-bedrijven kunnen worden. De concurrentie is echter taai: de nieuwe goudkoorts rond AI zorgde in 2017 voor letterlijk honderden nieuwe startups en enorme kapitaalinjecties van venture capital bedrijven.